現在、治療をすすめる側として、CHCとして通院している患者さんへの説明が断片的にならざるを得ないことにいつも悩んでいます。これまでも、当院での治療成績は折に触れ、「ひろば」で紹介してきましたが、今回は当院の情報の一つとして、簡単な、しかし正確な知識を患者さんにもってもらうために、メモをまとめてみました。
【ウイルス肝炎】
肝炎を起こす肝炎ウイルスにはA,B,C,D,Eの５種類があります。A型とE型肝炎は急性肝炎だけで、慢性化することはありません。 　B型は新生児から幼児の時に感染すると１０代なかばから、慢性肝炎となります。成人で急性肝炎に罹患しても慢性化することは例外です。D型はB型肝炎に伴って感染する不完全ウイルスで、重症化しますが、日本では極めて稀です。C型は輸血、血液製剤、注射器具の使い回し、覚醒剤の回し打ち、消毒の不完全な刺青、ピアス、鍼治療で血液を介して感染し約８割が慢性化します。性行為でも時に感染することが知られています。 ≪C型肝炎ウイルス（HCV）の遺伝子型≫ 　ＨＣＶは遺伝子として核酸のRNAを持つウイルスです。遺伝子の解析がすすみ、ウイルスの遺伝子型は主として�T型、�U型、�V型、�W型があり地域により、感染している遺伝子型に特徴があります。日本では�T型が８０％を占めています。しかし、時代とともに医療行為から覚醒剤、刺青などの比率が高くなり、若い人では�U型が増加しています。日本ではこの二つの型が大部分のため、遺伝子解析をせずに血清型として１型と２型に分類して実用上は支障がありません。しかし、血清型は二つの型の感染があるとき、抗体価が低いときには判定ができないこともあります。 ≪ウイルス量≫ 　感染しているウイルス量を測るため、ＲＮＡ量を測定します。測定の精度をあげるため、幾つかの測定法が提案されてきました。 　各測定法の測定範囲を示します（図１)。現在、リアルタイムＰＣＲ法がごく微量のウイルスまで検出できる方法として定着してきました。いずれも国際単位（IU)で表示され、リアルタイム法での数字はlogをつけて、例えば6.40gIU/dlと表示、数字は対数の冪数を表します。したがって５から２だけ減って３になればウイルスは１００分の１に減少したことになります。測定限界以下でもウイルスが消滅したと判断するのは難しいことで、ハイレンジ法では、定量はできないが、定量限界以下でウイルスが存在するかどうかをアンプリコア定性法で判定しました。それで陰性であっても、限界があり、治療終了後に再発することがあります。リアルタイム法では、定量できないが陰性とはいえない場合(<1.2logIU/ml+)と表示します。これ以下でウイルスが消失したとします。しかし、これでも再発する事があり、肝細胞や他の細胞内や組織内にウイルスがいて、排除されていなかった為と考えられています。
【インターフェロン治療に関わる事項】
≪インターフェロン(IFN)≫ 　ヒトがウイルスに感染すると、体の中でリンパ球や線維芽細胞など、いろいろな細胞でIFNが作られ、また、IFNの産生に関わる細胞によって様々なIＩＦＮがあります。ＩＦＮの詳細な作用機序はいまでも解明されない部分がありますが、ウイルスに感染した細胞にとりこまれ、ウイルスの増殖に必要なウイルスのタンパクを作れないようにして増殖を抑え、また、免疫細胞を刺激して感染した細胞を破壊することによりウイルスを排除します。 ≪医薬品としてのＩＦＮ≫ 　現在、そのなかでＩＦＮα、ＩＦＮβが遺伝子操作によって細菌や細胞培養から、大量に生産され、ウイルス肝炎治療薬として用いられています。 　１９９０年代初めに使われたＩＦＮｈは期待に反して、ウイルスを排除し、肝炎を終熄できたのは５％前後でした。そこで、治療成績をあげるため、ＩＦＮが長時間体内にとどまるようにして、高分子化合物（ポリマー）であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をＩＦＮに結合させることにしました（ペグ化）（商品名：ペグイントロン、ペガシス、両者のＰＥＧの分子量がペグイントロン１２ＫＤ、ペガシス４０ＫＤと異なり、効果の発現と副作用の出現には考慮すべき事項であります）。 ≪ペグ化のメリット≫ 　高分子になったＰＥＧＩＦＮは注射部位からゆっくり吸収されて血中に移行してゆき、血液内でＩＦＮが酵素で分解される速度はおそくなり、徐々に血中濃度が高まり、約７日間血中にあり、注射は週一回で良いことになります。それで、患者さんはご自分の都合に合わせて、決まった曜日に注射を受けることになります。治療開始してから８週間ほどで、血液内の濃度が一定に保たれるようになります。 ≪リバビリン（ＲＢＶ）製剤との併用（総品名：レベトール、コペガス）≫ 　以前から抗ウイルス作用があることが知られていたＲＢＶは単独では肝炎ウイルスに効果が少なかったのですが、ＩＦＮと一緒に使うとＩＦＮの効果が向上することが知られるようになりました。 ≪ＲＢＶの作用機序≫ 　ＲＢＶは内服薬で、小腸上部で吸収され、食事のあとの方がよく吸収されることがわかっています。吸収されたＲＢＶは肝細胞に取り込まれ、リン酸化という過程でＲＢＶ三リン酸となり、ウイルスがこれを取り込むとウイルスの核酸（ＲＮＡ）の合成ができなくなり、ウイルスの増殖を抑制します。ＲＢＶは肝細胞だけでなく、赤血球や筋細胞にも取り込まれ、ながくとどまって、副作用として貧血をおこしてきます。 ≪ＩＦＮ治療の実際≫ 　これまで、ＩＦＮの治療期間、投与量、さらにはＲＢＶとの併用、再治療の可否などで多くの紆余曲折がありました。現在は国際的にもＰＥＧＩＦＮ＋ＲＢＶの４８週間から７２週間投与が標準となっています。治療によるウイルス（Ｖ）の反応時期により次のような用語が用いられています。 ＲＶＲ：４週以内にウイルスが消失すること（早期反応） ＬＶＲ：１２週以上かかってからウイルスが消失すること（遅延反応） ＥＶＲ：４８週の治療終了時点でウイルスが消失していること ＳＶＲ：４８週の治療終了後、６ヶ月間ウイルスの陰性化が続くこと、Ｃ型肝炎は終熄したとみなします。 ＥＢＲ：治療終了時ＲＮＡ陽性であるが、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）が正常であること（真の正常値は１０〜２０台です） ＳＢＲ：治療終了後ＲＮＡは陽性のままだが６ヶ月以上ＡＬＴ、ＡＳＴは正常値が続いていること ＮＲ：全く治療に反応しない 再燃：ＥＶＲ後ＲＮＡが出現し、肝機能も異常になる ≪ＰＥＧＩＦＮ＋ＲＢＶ治療の成績≫ 　標準的な治療で、治癒とみなされるＳＶＲの率はＨＣＶの１型の高ウイルス量のグループで５２％、それ以外のグループでは８４％となっています（平成２０年度厚生労働省大阪大学の資料）。治療成績は統計を取った集団に老人が多いか、男女比はどうかで異なります。 ≪治療に関係する事項≫ 性と年齢 ６５歳以上の女性のＳＶＲは３３％で、６５歳未満の女性の５６％に比べ統計学的に有意に低い成績です。 ６５歳以上の男性のＳＶＲは３９％、６５歳未満は４９％ ≪ＲＮＡ陰性化時期とＳＶＲ率≫ 　１２週以内に陰性化：ＳＶＲは６７％ ＬＶＲ群：ＳＶＲ２８％ ≪延長治療（７２週）の成績≫ 　ＬＶＲの群では７２週まで治療を延長してＳＶＲ５７％となり、４８週の２８％に対して有意に向上しました。いまのところ治療開始して３６週以上４８週までにＲＮＡが消失しても、ＳＶＲはえられていません。しかし、最近は３８週でＲＮＡが陰性化した場合にでもＳＶＲになったという事例もあり、７２週のスケジュールは続けていくべきでしょう。この場合、治療４〜８週でＲＮＡ量が治療開始時の１００分の１以下に減少していなければなりません。 ≪再燃した場合の再治療≫ 初回治療と再治療 　当院の成績では、ＥＶＲでの再治療のＳＶＲは７１％でした。（ひろば146号） 再々治療 　当院では１０年間、５回の治療によりＳＶＲが得られたケースもあります。 ≪ＩＦＮ治療が終了した後≫ ＩＦＮ治療１５年度の肝ガン発生率 ＳＶＲ群：７．４％ 非ＳＶＲ群：３１．５％ との集計があります。肝炎が終熄しても５年間は年２回、その後も年１回の超音波検査、ＣＴ検査が必要です。 肝疾患に関連しての死亡率 ＳＶＲ群：１．８％ 非ＳＶＲ群：１５．１％
【副作用について】
以下はＰＥＧＩＦＮの副作用をメーカーの出している説明書の表１でみてみます。分子量が大きくなったために、ＩＦＮの分布は主に肝臓と血液に限られ、従来のＩＦＮ製剤よりも脳細胞への影響はすくなく、精神症状の出現は少なくなりました。また、発熱、寒気、関節痛などの副作用症状が穏やかになりました。言いかえれば、ペグ化されたＩＦＮは大きなＰＥＧの分子に包み込まれるようになっていて、ＩＦＮはゆっくりと血液の中に放出されます。このため、従来のＩＦＮで経験された副作用はずっと穏やかになっていますので、当院では副作用を観察する目的で治療開始の時に一泊二日の入院としています。 　かつては、治療開始とともに患者さんが悩まされるのはインフルエンザにかかったときのような高熱、悪寒戦慄でしたが、ＰＥＧＩＦＮでは３８度を越える発熱はあまり経験されません。内服の解熱剤で十分に対応できます。 　ＰＥＧＩＦＮ＋ＲＢＶ治療中、気付かないと重大な結果を招くことがあり、神経を使うのは抹消血液の変化です。白血球の減少（好中球数５００以下）、貧血（ヘモグロビン８．５以下）、血小板数５万以下では使用中止を考えるため、原則として毎週、血液検査をして安全を確認します。また、治療中にウイルスは消失したのにＡＬＴ、ＡＳＴの値が正常化しないときがあり、多くはＩＦＮの副作用のためで、治療が終了すると正常値になります。 ≪重大な副作用≫ 　稀ではありますが直ちに治療を中止しなければならないのは間質性肺炎です。咳、息切れがあれば医師にすぐ伝えてください。間質性肺炎が起きていたらすぐに治療は中止しなければなりません。もともと、喘息や肺線維症とされている方の場合は治療をおすすめしません。また、治療意欲の低下、抑鬱、自殺を考えるなどの精神症状があるときはうつ病の可能性があり、治療は中止し、精神科の診察を受けます。うつ病ではなくともかなりの患者さんが全身倦怠感、不眠、不安、食欲不振など傍目にはわかりにくい自覚症状があります。また多くのヒトが体重減少を経験します。このような時に薬剤を減量することもあります。副作用であることをよく説明します。 　その他、専門医に診察を受けなければならない副作用として、甲状腺機能異常（亢進あるいは低下）、眼底出血（インターフェロン網膜症）、頑固な皮疹として、乾癬などがあります。また、糖尿病の悪化が経験されますので、これらの治療を徹底します。 　副作用は治療の中断につながり、結果として肝炎完治の機会を失うことになりますので、何なりと主治医にご相談ください。患者さんが治療を中断しないようにするにはある程度の経験のある医師のもとで治療を開始し、安定した状態で近所のかかりつけの医師に治療をお願いしています。治療を中断する患者さんを少なくすることは医師のつとめです。　 　治療にはむかない状態は妊娠、重度の心臓病、腎臓病、うつ病、肺気腫などがあります。気管支喘息の患者さんについてはよく相談いたします。 　副作用による薬剤の減量や一時中止で、薬剤の血中濃度が低下したり、ゼロになったりしますので、それなりに治療効果に影響があります。多くの場合、治療期間の延長が必要になります。
当院の治療成績
２００４年１２月から２００８年１２月末までに当院で標準治療（ペグイントロン＋レベトール）を開始した症例は２０２例（男１１２・女９０）で、平均年齢は男５６．３才、女６１．１才です。初回治療は９０例（４５％）、再治療は１１２例（５５％）でした。 　成績は前述した厚生労働省のデータと同じ傾向になっています。図２は２０２例の治療の流れです。治療を終了した８０例について分析しますと、全体のＳＶＲ率は４９％で男性と女性のＳＶＲ率には差がみられませんでしたが、６０才で区分して比較しますと、６０才以上の女性のＳＶＲ率は低い傾向にあります（表２）。また、ウイルスの血清型については、以前から言われているように１型のＳＶＲ率は４５％で２型の６２％に比べて低い傾向にあります。ＩＦＮの既往の有無によるＳＶＲ率は既往有りが４７％、無しが５２％でほとんど差はありませんが、既往歴のある方で、前回のＩＦＮ治療でＨＣＶＲＮＡがいったんは消失し再燃した方と、ＲＮＡの消失を見なかった無効の方では有意に無効の方のＳＶＲ率が低くなっています（表３）。また、治療を開始してからＨＣＶＲＮＡが消失するまでに要した期間によっりＳＶＲ率は有意に違いが有り、４週以内のＳＶＲ率は１００％でいた（表４）。これらの結果より、６０歳以上の女性、ウイルス血清型が１型、前回のＩＦＮ投与既往が無効、ＲＮＡが１２週までに消失しない方は効きにくい傾向にあります。効果なしと判定されたＮＲ３４例と効果がなく投与を中止した２４例のうち、他のＩＦＮやＩＦＮ自己注射の治療を開始した方が３０例、瀉血や強ミノ治療を開始した方が７例となっています。 　また、２０２例の１２月現在の治療状況（表５）において、既に中止・中断例が４８例（２３．８％）になっています。理由は他疾患発症や怪我が３例、効果がないので中止としたのが２４例、来院せずが４例、そして副作用が１７例となっています。副作用では、うつ・うつ傾向、発疹、掻痒感が多くみられました（表６）。好中球や血小板の減少、ヘモグロビンの減少はかなりの患者さんで見られる副作用ですが、中止理由に入っていないのは、こまめな減量・増量などでどうにかしのいだものと思われます。ガン予防のための少量長期治療も推奨されています。中止・中断例を少なくすることも大きな課題と思われます。
	（医師　相川達也）